| 罕见病诊疗指南（2019年版）：遗传性痉挛性截瘫 |
【标准名称】：遗传性痉挛性截瘫
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【英文名称】：Hereditary spastic paraplegia
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【疾病代码】：G11.401
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【缩写名】：HSP
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【分类】：神经内科
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概述
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遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegia，HSP）是一组以渐进性双下肢 痉挛性截瘫、步态异常为主要表现的神经系统遗传变性病。本组疾病具有明显的临 床和遗传异质性。临床表型分为单纯型和复杂型两大类，遗传方式分为常染色体显 性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传。单纯型 HSP 神经系统受累较为集中， 以缓慢进行性双下肢痉挛性瘫痪为主要表现，可合并高张力性排尿障碍和轻度深感 觉障碍。复杂型 HSP 则在此基础上合并其他神经系统损害，如共济失调、认知障碍、 癫痫、锥体外系受累、周围神经病等。目前已发现 HSP 的致病基因超过 70 种，还 有部分类型已经在染色体初步定位，但尚未明确具体致病基因。主要类型与相应致 病基因，见表 43-1。
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复杂型 HSP 异质性强，疾病表型与肌萎缩侧索硬化、共济失调、脑白质病变、周围神经病存在重叠，在分类有一定争议，诊治方法也差异较大。单纯型 HSP 是遗传性痉挛性截瘫的经典类型，存在更多共性。下面以常见的单纯型 HSP4 型（或 SPG4）为代表，介绍相关诊疗常规。
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病因和流行病学
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遗传性痉挛性截瘫 4 型（HSP4）是由于 SPAST 基因缺陷所致的单纯型遗传 性痉挛性截瘫。HSP4 是最常见的常染色体显性 HSP（autosomal dominant HSP， AD-HSP），占所有 AD-HSP 的 40％～45％。
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HSP 总体患病率约在 2/100 000～6/100 000。爱尔兰的流行病学研究显示， 单纯型 AD-HSP 患病率为 1.27/100 000。
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临床表现
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HSP4 型通常在青年早期（但 1 岁至 76 岁起病均有报道）隐匿起病。主要表 现为缓慢进展的双下肢痉挛性瘫痪，查体可见锥体束征（腱反射亢进，踝阵挛阳 性、病理征阳性）。双上肢反射也可亢进，但一般不影响上肢活动。超过一半的 患者会有下肢近端力弱表现。约 50％的患者查体中可发现双踝音叉震动觉减低
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（一般不会消失），另约 1/3 的患者有排尿障碍。 随着年龄增长，疾病逐渐进展，约 20％的患者最终会丧失行走能力。在同
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一家系中，携带同一突变的不同患者，临床症状轻重可有较大差异。
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辅助检查
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辅助检查对诊断和鉴别诊断非常重要。HSP4 型辅助检查如下：
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1.头 MRI HSP4 头 MRI 可正常，部分患者可见轻度脑白质病变，胼胝体略 变薄、小脑轻度萎缩等，但一般不具特异性。头 MRI 检查更多是为了除外其他 引起痉挛性截瘫的脑部疾患。
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2.脊髓 MRI HSP4 型脊髓 MRI 一般无异常信号，部分患者可见脊髓轻度变 细。脊髓 MRI 更多是为了除外其他引起双下肢痉挛性截瘫的颈髓（包括延髓颈 髓交界处）、胸髓疾病，如脊髓炎、多发性硬化等。
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3.诱发电位检查 双下肢运动诱发电位和体感诱发电位检查均可发现波幅下降或消失，潜伏期延长等异常，与临床症状有一定相关性。
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4.肌电图和神经传导速度 HSP4 型的肌电图和神经传导速度一般正常，主 要用于与复杂型 HSP 的检查及与其他疾病相鉴别。
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5.基因检测 HSP4 型为基因缺陷性疾病，基因检测是最重要的病因诊断。 HSP4 型致病突变约 80％为微小突变，20％为大片段缺失或重复。对于微小突变， 一般采用高通量测序，一次性完成全部外显子测序。同时遗传性痉挛性截瘫亚型 众多，临床表现相似，从临床上区分非常困难，可通过包含所有 HSP 基因的 panel 一次性检测，提高检出率。SPAST 基因大片段缺失或重复可采用多重连接探针扩 增技术（MLPA）或定量 PCR 等方法进行检测。
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诊断
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青年早期起病的双下肢痉挛性瘫痪，合并双踝音叉震动觉减低、排尿障碍， 除外脊髓炎、脊髓压迫等其他疾病，部分患者有遗传家族史。可临床疑诊遗传性 痉挛性截瘫。其中 HSP4 型为最常见类型。基因检测发现 SPAST 基因致病性缺陷 可确诊。
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鉴别诊断
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HSP4 型的鉴别诊断分为两个层面。首先需与其他造成双下肢截瘫的疾病相 鉴别，包括获得性疾病和其他基因缺陷性疾病。其次，需与遗传性痉挛性截瘫的 其他亚型相鉴别。需重点鉴别的疾病如下：
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1.脊髓压迫或牵拉 脊髓型颈椎病或较为少见的胸段脊髓压迫以及脊髓栓 系等结构压迫或牵拉性病因，可造成双下肢截瘫，需通过影像学检查鉴别。
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2.脊髓血管病 可造成横贯性或部分横贯性脊髓损害，造成双下肢截瘫、感 觉障碍及尿便障碍。动脉疾病常急性起病，但静脉疾病，如脊髓动静脉畸形，可 缓慢上升性发展。
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3.脊髓炎（感染性或自身免疫性） 脊髓感染性炎症，特别是 HTLV-1 所致 热带痉挛性截瘫需与遗传性痉挛性截瘫重点鉴别。另外，梅毒螺旋体感染所致脊 髓痨，也可造成双下肢截瘫。血清学及脑脊液抗体检测可资鉴别。自身免疫性脊 髓炎，如视神经脊髓炎、多发性硬化，同样可造成横贯或部分横贯脊髓损害，但起病通常较急，可同时合并视神经或脑部损害，腰穿发现相关抗体和寡克隆区带 有助于鉴别。
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4.代谢性疾病 遗传代谢病，如高同型半胱氨酸尿症、脑腱黄瘤病等，可造 成双下肢痉挛性瘫痪表现，需注意鉴别。有些获得性营养缺乏性疾病，如遗传性 或获得性维生素 B12 缺乏或铜缺乏性脊髓病等也需鉴别。
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5.运动神经元病 肌萎缩侧索硬化，特别是原发性侧索硬化，临床表现与单 纯型遗传性痉挛性截瘫类似，在分类上也有一定重合。一般原发性侧索硬化，起 病更晚，却发展更快，后期可出现上下运动神经元同时受累的临床表现。
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6.脑白质营养不良 肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良等，轻 型可成人起病，临床表现与遗传性痉挛性截瘫类似，鉴别时需要考虑。
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7.脊髓小脑共济失调 复杂型遗传性痉挛性截瘫，部分类型共济失调症状明 显，需与 SCA 相鉴别。但两类遗传性疾病确有部分重合，分类尚存争议。
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8.各亚型间鉴别 单纯型与复杂型的区别主要是经典症状外是否合并其他 神经系统受累表现。单纯型遗传性痉挛性截瘫，具体亚型临床鉴别困难，只能通 过基因检测进行鉴定。
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治疗
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HSP4 型通常发展缓慢，预后相对良好。治疗原则为，确诊后通过药物治疗、 康复训练、多学科协作随诊评估，改善症状、提高生活质量。
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1.药物治疗 根据下肢痉挛症状，给予口服巴氯芬等药物降低双下肢僵硬程 度，改善活动能力。如口服治疗效果欠佳，可考虑持续硬膜内巴氯芬泵入治疗； 肉毒毒素治疗，有助于进一步改善双下肢痉挛症状。对于排尿障碍，应行尿流动 力学评估，根据病情加用抗胆碱能药物，帮助控制尿失禁。
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2.康复治疗 对于确诊为遗传性痉挛性截瘫的患者规律康复治疗非常重要。 应在有相关疾病治疗经验的康复科医师指导下长期坚持，有助于保持关节活动 度，改善双下肢僵硬程度。
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3.多学科联合诊治 为了延缓病程进展，需要多学科联合诊治。包括神经科、 泌尿科、康复科、心理医学科等。
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参考文献
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[1] Crippa F, Panzeri C, Martinuzzi A, et al. Eight novel mutations in SPG4 in a large sample of patients with hereditary spastic paraplegia. Arch Neurol, 2006, 63(5):750-755.
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节选自罕见病诊疗指南（2019年版）
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