| 《布鲁菌病诊疗专家共识》解读 |
李智伟
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国际流行病学传染病学杂志, 2018,45(4): 225-228.
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布鲁菌病是一种人畜共患的乙类传染病，2018年7月27日在中华医学会感染病学分会第15次全国感染病学术会议上，举行了《布鲁菌病诊疗专家共识》的发布会。该共识贴近中国临床实际，对促进我国布鲁菌病的规范预防、诊断和治疗、帮助临床医师在工作中合理决策具有积极意义，值得临床医生学习和使用。
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一、流行病学与病原学特征
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布鲁菌病在全球包括中国在内的近170个国家和地区的人畜中存在。20世纪50~60年代我国布鲁菌病严重流行，70年代疫情逐渐下降，80~90年代初期得到基本控制。但自90年代中期起报告病例持续快速上升，2016年报告47 139例，发病率达3.44/10万，成为报告发病率上升速度最快的传染病之一；报告病例的地区逐渐增多，由牧区向半牧半农区甚至农区转化，由聚集暴发向散在发病转化，报告病例最多的省份仍集中在北方省区，但处于南方非牧区的广东、广西近年也出现布鲁菌病暴发；发病高峰发生于春夏之间，与动物产仔季节有关。上述流行趋势的变化提示在加强动物防控的同时，提高临床医生对人布鲁菌病诊断和防控的能力，才能有效遏制布鲁菌病的蔓延。
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布鲁杆菌属是胞内生长的革兰阴性多形球状杆菌，无芽孢形成，由羊、牛、猪、犬、绵羊附睾、森林鼠6个种、19个生物种组成，其中引起人类疾病的有羊、牛、猪和犬布鲁杆菌。在我国流行的有羊、牛、猪3种，羊布鲁杆菌最为常见、毒力最强、可引起严重的急性感染与慢性感染；牛布鲁杆菌感染分布范围最广，引起的疾病往往较轻。猪布鲁杆菌感染率低，但其血清型1、3能导致严重疾病。人感染犬布鲁杆菌病例极少，表现与牛型相似。
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布鲁菌病的传染源主要是感染布鲁杆菌的动物，农民、牧民、屠夫、兽医、实验室人员等与家畜或布鲁杆菌接触频繁的职业是感染的高危人群。患者的血液及组织器官也是潜在的传染源。牧民、兽医、皮毛加工者主要是接触布鲁杆菌感染病畜的肉、血、体液及胎盘等组织，经皮肤黏膜破损处感染；城市居民多由进食未煮熟的肉、乳及未消毒处理的乳制品（奶酪）经消化道感染。此外，经呼吸道黏膜及眼结膜感染、含布鲁杆菌的尘埃吸入或污染眼睛（生物恐怖袭击）、实验室职业暴露、打扫牛羊圈舍等均可造成感染。人群对布鲁杆菌普遍易感，青壮年男性多见。
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二、发病机制
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布鲁菌病急性期主要为由细菌引起的菌血症及急性炎症；慢性期主要为血管内膜炎、血栓性脉管炎、脏器的浆液性炎症和坏死等。病理变化为单核巨噬细胞系统的弥漫性增生。慢性期以全身上皮样细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等组成变态反应及化脓性所致肉芽肿。
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三、临床表现与分期
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潜伏期1~4周，平均为2周，少数患者可在感染后数月或1年以上才发病。
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本病临床分期尚无统一标准，WHO将病程<12个月定义为急性或亚急性感染，病程≥12月为慢性感染。中国布鲁菌病诊断标准将发病3个月以内定义为急性期，发病3~6个月定义为亚急性期，发病6个月以上者定义为慢性期。本专家共识将病程6个月以内的感染定义为急性期，病程超过6个月仍未痊愈的感染定义为慢性感染。但由于临床表现的异质性较大，根据病程划分临床分期存在一定争议。
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人布鲁菌病临床表现多样。羊型和猪型布鲁菌病大多症状较重，牛型较轻。
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急性期患者起病相对急，表现为发热，多汗，厌食，乏力，头痛，肌痛，肝、脾、淋巴结肿大等，热型以弛张热最多，最具特征性的波浪热仅占5%~20%，多汗常见于深夜或凌晨。两侧大腿和臀部肌肉痉挛性疼痛。约30%布鲁菌病患者出现局部感染病灶，以骨关节炎、脊椎炎、骨髓炎等为主，全身各系统均可受累并出现相应的临床表现，神经系统受累和心内膜炎虽不常见，却是造成死亡的主要原因。
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慢性感染主要表现为疲乏无力，可伴有临床表现加重或反复发作的病情活动表现。有固定或反复发作的关节和肌肉疼痛，还可有抑郁、失眠等精神症状。
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另有一部分患者血清抗体效价已经下降甚至消失，无发热等客观感染依据，症状仍持续，有类似疲劳综合征样表现。这类病人如何定义、是否治疗尚无定论。
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四、实验室检查
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（一）细菌培养
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血液、骨髓、乳汁、子宫分泌物、脓性分泌物、关节液、脑膜炎患者的脑脊液等均可作细菌培养，阳性是确诊本病的依据。所有样本处理均应在二级以上的生物安全柜内进行。疑似布鲁杆菌的涂片染色前要用甲醇固定（杀灭布鲁杆菌）再行涂片。由于培养的低阳性率，阴性结果不能排除布鲁杆菌感染。
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（二）血清学检测
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在布鲁菌病临床诊断中具有重要作用，可作为诊断依据，但不作为疗效评价的依据。它有效弥补了细菌培养阳性率低对诊断的影响，发病初期IgM效价上升，约1周后IgG效价升高。在治疗有效的患者中，抗体水平逐渐下降，然后可长时间维持在一定的水平。复发时，布鲁杆菌特异性IgG和IgA可升高。
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虎红平板凝集试验（rose beogal plate agglu tina-tiontest，RBPT）：推荐用作快速筛查试验。我国有平板凝集试验（plate agglutination test，PAT），亦用作初筛。
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血清凝集试验（serum agglutination test，SAT）：我国将其作为确诊试验之一。由于某些起病超早期或慢性期患者可能出现假阴性、WHO的报告约有29.2%的确诊患者效价<1∶80、犬布鲁杆菌可以表现为SAT阴性，因此阴性并不能完全排除诊断。
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ELISA：敏感度、特异度较高，可以检测不同抗体。当其他测试都阴性时尤其推荐使用。
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布鲁菌病抗人免疫球蛋白试验（Coomb's试验）：可同时检测凝集或非凝集性抗体，更适合用于慢性、有并发症、复发和持续性感染患者的检查。
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补体结合试验（complement fixation test，CFT）：多用于动物感染诊断。
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皮肤试验：国内《WS269—2007布鲁氏菌病诊断标准》将其作为筛查试验。因可能导致健康人产生抗体，WHO不建议将皮内试验作为诊断手段。
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由于假阳性和假阴性的存在，建议同时采用两种以上血清学检测方法。如有可能应尽量进行间隔2周以上的双份血清抗体检测，以提高诊断的可靠性。
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（三）分子生物学检测
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针对IS711或IS650、16S~23S rRNA片段、BCPS31和omp2a基因的PCR可以用作培养产物的菌种鉴定，也有直接用于临床样本鉴定。但尚不适用常规检测。
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五、诊断标准
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综合患者的流行病学资料、临床表现和辅助检查可做出诊断。血清学检查在诊断中发挥主要作用，同时流行病学资料对协助诊断有重要价值。
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（一）实验室诊断标准
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1．筛查试验：
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RBPT或PAT阳性者应通过下述提及的确诊试验以证实。
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2．确诊试验：
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（1）由血或其他临床标本中分离得到布鲁杆菌属。（2）在上述基于凝集抗体检测的筛查试验基础上，加以下基于非凝集抗体的检测：①ELISA IgG阳性；②CoombIgG效价1∶400，并出现显著凝集及以上。（3）不少于2周间隔获取的双份血清样本抗体效价升高不低于4倍。（4）CFT：效价1∶10并出现显著凝集及以上。（5）SAT：国内作为确诊试验。
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（二）人布鲁菌病临床诊断标准
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有布鲁菌病的临床表现，且流行病学相关即可做出布鲁菌病疑似诊断；疑似病例基础上有筛查试验阳性者可临床诊断；疑似或临床诊断病例基础上有确诊试验阳性可确诊病例；有流行病学史，符合确诊病例免疫学和病原学检查标准，但无临床表现者诊断隐性感染。
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临床强烈提示布鲁杆菌感染者，即使血清学阴性，需排除犬型布鲁菌病的可能，可以通过培养或者PCR确诊。
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六、鉴别诊断
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布鲁菌病临床表现多样，依病人的不同表现需要与伤寒、副伤寒、风湿热、风湿性关节炎、结核、败血症、细菌性脑膜炎以及神经官能症等鉴别。
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七、治疗方案
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（一）一般治疗
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高热者可用物理方法降温，持续不退者可用退热剂等对症治疗。合并睾丸炎者，可短期加用小剂量糖皮质激素。合并脑膜炎者需给予脱水降颅压治疗。
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（二）针对性抗菌治疗方案
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治疗原则为早期、联合、足量、足疗程用药，必要时延长疗程，以防止复发及慢性化。治疗过程中注意监测血常规、肝肾功能等。共识推荐的治疗方案见表1。
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点击查看表格
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表1
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治疗布鲁菌病推荐抗菌药物及方案
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复发病例：可用原方案再治疗1个疗程。对于延迟恢复病例，则通常认为抗菌治疗效果不佳。
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耐药菌感染：国外有文献报道，布鲁杆菌对利福平的敏感性降低，辽宁省对急性布鲁菌病的31株羊布鲁杆菌分离株的药物敏感试验显示：对利福平、多西环素、喹诺酮类、头孢曲松、链霉素、复方磺胺甲唑等常用抗菌药物全部敏感，但对阿奇霉素、克拉霉素等大环内酯类耐药。由于国家对布鲁杆菌培养操作的条件和资质均有严格的要求，加上布鲁杆菌实验室污染的危害，多数医院不具备进行布鲁杆菌鉴定及药敏实验操作的实验室条件和资质，因此，我国尚无关于耐药性的大规模研究。
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隐性感染病例：是否需要治疗目前尚无循证医学证据，但仍建议给予治疗。
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八、预防
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预防接种和病畜管理是控制布鲁菌病的主要措施。隔离病人，人畜分居，不生食动物食品，实验室技术人员需在生物安全二级以上的实验室进行布鲁菌病血清学操作，必须在生物安全三级以上的实验室培养布鲁杆菌能减少感染。
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九、尚未解决的几个问题
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目前布鲁菌病的疗效尚无客观评价指标。血清抗体的不能作为疗效评价指标。隐性感染者治疗尚需循证医学证据支持。治疗的疗程也需要进一步的研究加以确定。
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参考文献
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