| 极后区综合征：脱髓鞘疾病中的精粹简史 |
原作者：脱髓鞘及自免脑二三事
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2020-12-06
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概述
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恶心和呕吐可在多种情况下发生，由位于脑干中的多种中枢结构控制。其中，极后区（area postrema，AP）为呕吐的化学感受器触发区。神经炎症性病变累及AP，出现顽固性恶心，呕吐和呃逆的临床综合征（极后区综合征，area postrema syndrome，APS），是视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的特征。
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脑内呕吐中枢
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AP于1896年由瑞典神经解剖学家Gustav Retzius（图1a）首次描述，为位于脑干，靠近Magendie孔（图1b）的海绵状结构。近半个世纪后，Cammermeyer于1945年发表了关于AP的专著。Giannuzzi曾在19世纪中期推测脑内可能存在呕吐中枢，而Thumas在1881年描述了一个区域，其位于第四脑室底部中线两侧，在动物中如该处被破坏可阻止阿扑吗啡的催吐作用。
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图1：a：Gustaf Retzius；b：脑干极后区（AP）位置，以及与孤束核（NTS）和第四脑室（IV–V）的相关性；c：APS患者的矢状位T2WI
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图2：延髓的示意图，描绘了其中的重要结构，包括极后区，邻近的迷走神经背核和孤束核
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Openchowski也参与了关于可能的呕吐中枢的早期工作，但他对单一结构能否协调如此复杂的反射表示怀疑。后来，Hatcher怀疑责任区域包括迷走神经的感觉核，与其说是严格的解剖学部位，不如说是生理学上的实体。尽管如此，延髓后部的重要性还是很明确的。早在1895年，Edes在讨论“神经性呕吐”时就指出：“呕吐不单纯是胃的疾病……这是一种特殊而复杂的反射……据我们所知，有时甚至起源于延髓本身的呕吐中枢。” 但是，Retzius的AP在近半个世纪以来一直与呕吐无关。
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在1920年代初期，Wislocki和Putnam在研究AP的解剖结构时指出：“该区域的血供很丰富，AP可能在物质从血液传递至脑脊液的过程中发挥一定的作用。”随后，Borison和Wang证实存在呕吐的化学感受器“触发区”，其功能与其他神经回路不同。他们最终将该区域描述为延髓背侧表面的结构，并将其等同于AP。现在，AP被认为是室周器之一，负责呕吐和呃逆的中央回路的敏感化学感受器部分（与其他脑干结构[包括孤束核]相关）。
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极后区综合征
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APS，定义为无法用其他原因解释的（通常是持续不断且难治的）呃逆，恶心和呕吐发作，近20多年来被认为是NMOSD的特征性表现。当然，上颈髓和/或延髓的非脱髓鞘性病变也可引起APS。很难确定何时首次使用实际术语“极后区综合征”。Borison本人表示，“在一般的恶心和呕吐综合征中包含了极后激活的多种系统性表达。” 在神经病学的整个历史中，可以找到应用该术语的多个实例。
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1889年，Clarke描述了一例8岁男孩，其有持续的呕吐和呃逆病史，没有头痛，瞳孔光反射正常，最终因消瘦而死。尸检可见一结核性肺结节和一位于延髓的结核瘤，侵犯第四脑室并累及迷走神经核。考虑到在如此重要的位置出现了榛子大小的结核瘤，Clarke惊讶于“除了呕吐之外，患者没有任何症状”。1962年，Stotka等报道了1例21岁男性，表现为孤立性持续呃逆，数月后才出现脑干症状和体征，最终证实为延髓下半部中线处胶质瘤性病变。持续性呃逆也被认为是最具历史意义的神经系统流行病之一。Von Economo注意到伴呃逆的昏睡性脑炎的案例，最终描述了该疾病实体的一种变异型，称为“流行性呃逆（epidemic hiccups）”。
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1979年，McFarling和Susac报告了3例多发性硬化患者，表现为顽固性呃逆。学者们认为，尽管多发性硬化的表现多样，但尚无该症状的报道，但他们没有提及AP可能参与其中。然而，将近40年前，Dow和Berglund描述了1例38岁的多发性硬化患者，表现为眩晕，痉挛性下肢轻瘫和眼球震颤3周。同时还有持续呕吐，尸检可见位于半球，脑桥和延髓的脱髓鞘斑块。没有关于呃逆的记载，但在1962年Lindstrom和Brizzee报道了5例顽固性呕吐的，其中1例为复视，共济失调，眼球震颤和腱反射亢进的20岁男性。腰椎穿刺可见脑脊液蛋白升高，后来出现持续性呕吐和呃逆。行手术探查未见肿块，也没有脑积水。怀疑为罕见类型的脑炎或多发性硬化。
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在2002年，Misu等报道了2例复发型“视神经脊髓型多发性硬化”（推测为NMOSD），伴有顽固性呃逆和恶心，上颈髓可见病变并延伸累及延髓。当然，现在有大量见于NMOSD的APS病例，可详细说明其临床和诊断相关性。然而，英文文献中首例与脱髓鞘疾病有关的APS病例是John Abercrombie所著的Pathological and Practical Researches on Diseases of the Brain and Spinal Cord（1829）中报道的1例顽固性呕吐，复发性失明和脊柱疼痛的患者。
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NMOSD中的APS：标准制定
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1981年，Shibasaki等提出了NMO的诊断标准：急性双侧视力缺失和横贯性脊髓炎，大约1个月内连续发生。O’Riordan等和Wingerchuk等20世纪90年代提出了他们的诊断标准，注意力还是集中在视神经炎和脊髓炎的经典标志性事件上，并没有提及AP或持续性呕吐或呃逆。随着病例系列的积累和水通道蛋白4抗体检测的发展，Wingerchuk等在2006年对诊断标准进行了修订，其中包括纵向广泛受累的横贯性脊髓炎。
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如上所述，Misu等于2002年首先描述了“视神经脊髓型多发性硬化”的顽固性呃逆表现。后来，他们报道了一系列病例，提出顽固性呃逆和恶心的出现有助于区分NMOSD和MS。研究发现，47例复发性NMOSD病例中有8例出现顽固性呃逆和恶心，而130例多发性硬化中则没有。75％的顽固性呃逆患者MRI可见累及导水管周区域，AP和孤束核的线样延髓病变。学者们逐渐认识到，这一表现也是NMOSD的特征，并且APS在2015年被纳入国际共识诊断标准。
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图3：矢状位FLARI（A）可见病变沿延髓背侧表面延伸；轴位FLAIR（B：橄榄核水平；C：闩水平）可见延髓背侧被盖病变，包括极后区和孤束核
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图4：累及极后区的延髓背侧“倒V征（interved V sign）”
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图5：矢状位T2WI可见“线样征（linear sign）”，分别提示线样延髓病变和线样延髓-脊髓病变
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不同病例系列报道的NMOSD中AP的受累率不同。近期纳入258例NMOSD患者的一项研究中，观察到的脑干体征占31.4％，呃逆是仅次于呕吐的第二常见症状（22.3％）。其他大样本报道提示，14％-17％的患者出现APS。通过MRI识别病变，16％-44％的患者有单侧或双侧AP病变。一项尸检研究发现，40％的患者AP中组织稀疏，血管增厚，可见炎症和水通道蛋白4免疫反应性降低。
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当前观点
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现认为APS具有诊断和预后价值。有学者指出，延髓受累可能是NMOSD病情更为严重的预兆。在一组170例患者的研究中，44例存在延髓病变。该区域病变与较高的呃逆发生率以及较高的疾病严重评分，复发率和纵向广泛受累的横贯性脊髓炎有关。有趣的是，除了纯粹的解剖学关联之外，APS可显示出对NMOSD的特异性。124例NMOSD患者和56例其他病因的纵向广泛受累的横贯性脊髓炎的比较研究中，19.9％的患者有背侧延髓受累，NMOSD与其他病因中所占比例没有明显差异。然而，NMOSD患者中临床表现为顽固性恶心呕吐以及呃逆分别占51％和26％，而在其他病因中却没有。作者得出结论，AP受累且存在临床APS对血清阳性NMOSD具有高度特异性。
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在过去的数年中，学者们对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG）的诊断作用越来越感兴趣。最初，其被认为在多发性硬化中发挥作用，而目前来看，MOG-IgG也是视神经炎和脊髓炎的标志物。然而，MOG-IgG和水通道蛋白4抗体并存是罕见的，现已提出MOG抗体相关疾病这一概念。当然，也有报道MOG-IgG阳性/水通道蛋白4阴性的患者出现AP病变和APS，但这种关联仍然非常罕见。在50例MOG-IgG阳性视神经炎和/或脊髓炎的成年患者中，有8例存在延髓病变，但只有2例与第四脑室相邻，仅1例表现为APS。在26例MOG-IgG阳性儿童患者中观察到了相似的结果，只有1例表现为APS，而8例水通道蛋白4阳性患儿中却有4例。由于MOG在整个中枢神经系统中表达，而MOG-IgG似乎具有致病性，因此将来可能会有更多的病例报道。此外，APS在自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形胶质细胞病中也有个案报道。
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结论
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AP的研究历史并不长，始于1896年（当时由Retzius命名），但直到上世纪中叶才明确AP的结构和功能。而与这一结构有关的综合征最近才被提出，但回顾历史文献，仍有不少相关的优秀案例。虽然严重的双侧视神经炎和横贯性脊髓炎仍为NMOSD的经典表型，但由于AP受累引发的顽固性呕吐和呃逆现在被认为具有明确的诊断价值，是神经免疫学和脱髓鞘疾病中的一颗璀璨的明珠。
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[参考文献]
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