| 重症肌无力的评分你都搞懂了吗 |
重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是由自身抗体主要是乙酰胆碱受体抗体（acetylcholine receptor antibody，AChR）结合于神经-肌肉接头突触后膜组分产生的神经-肌肉传递障碍性自身免疫性疾病。MG是一种慢性疾病，临床表现多样，具有易疲劳和症状波动的特点，其治疗周期较长且易复发，现今MG的治疗策略需要密切关注患者的治疗反应。因此，随着对MG疾病特点的认识逐渐加深、循证医学模式的发展及大数据在临床医学领域内的应用，研究者研发了多种MG测评量表，并成为MG临床评价的重要手段。
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特异性肌力定量量表
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1.1 MG定量评分体系（quantitative MG scoring system，QMG）
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QMG是客观测量MG受累肌群的肌力和耐力情况的标准化量表，此量表最早由Besinger等于1983年研制。Tindall等于1987年进行了修改，条目从8项扩展为13项。Barohn等（1998）在此基础上将量表中不易量化的条目进行修改，评价内容包括眼睛（复视、上睑下垂出现时间）、面肌（唇闭合力量）、咽喉（吞咽、发音测试）、呼吸（肺活量占预计值百分比）、颈部（平卧抬头持续时间）、双手力量（握力计测量的力量减退）、四肢（姿势的维持时间）共13项条目，设分为正常（0分）、轻度（1分）、中度（2分）、重度（3分）4个等级，总分39分。第1次QMG评估在12例MG患者、3名神经科医生和无神经肌肉疾病经验的学生中进行，分数的变化主要与受试者的不同有关，表明内部一致性良好，反应性评估得出如果将QMG用作临床试验的主要结局指标，在95%置信区间水平下，治疗必须产生超过2.6分的变化才具有临床意义。
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2000年，美国重症肌无力基金会（Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA）推荐所有的前瞻性研究使用QMG对患者的变化进行定量，但工作组也建议完善优化该量表，对某些肌肉（如吞咽、呼吸等）的分值进行加权。随后，Sharshar等再次对QMG的信度和效度进行测试，结果表明接受QMG量表测试者之间具有很强的一致性（r=0.905），其可提供全身型MG受累肌肉的可靠信息，尽管未对敏感度进行评估，仍支持使用QMG量表作为MG临床试验的主要结局指标和所有受过训练的医生的临床常用量表。Bedlack等前瞻性测试了QMG的反应性和结构效度，发现QMG评分的变化与医生对患者症状变化的印象（改善、未改变、更差）相一致，表明其敏感度很高，与MG特异性肌力测试（MG-specific manual muscle test，MGMMT）有强相关性，Pearson相关系数（相关系数的绝对值越接近1，相关性越强）r=0.73，P＜0.0001，支持QMG用于评估临床试验。Katzberg等（2014）的临床研究测试了QMG的反应性，发现最小临床重要差异（minimal clinically import ant difference）的不同取决于基线严重程度，尽管存在一些限制（如不同患者的得分改变不一定具有可比性，且需要进一步了解是什么构成临床有意义的变化，试验样本量偏小）。但是在推荐未来的临床试验中，对于基线QMG＜16分的患者最小临床重要差异应为2分，而对于基线QMG＞16分的患者，应考虑使用最小临床重要差异为3分。由于没有独立的量表评估单纯眼肌型MG患者的眼部症状，Bhanushali等（2008）使用QMG中用于评估眼肌的项目（复视、上睑下垂出现时间）并选择评估眼轮匝肌的项目（闭眼力量），形成了眼部量表（Ocular-QMG，O-QMG）用以评估眼部症状的严重性，发现O-QMG与QMG具有相当的性能特征，支持O-QMG量表用于单纯眼肌型MG患者的眼部症状严重程度的定量。
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QMG已应用于静脉注射免疫球蛋白（intravenous immuneglobulin，IVIG）、霉酚酸酯、他克莫司、依那西普、胸腺切除术和依库珠单抗等的临床试验研究中。QMG量表不仅适用于全身型MG患者，OQMG也适用于单纯眼肌型MG患者。优点是将每个受累肌群分别进行量化（包括呼吸肌），既能直观明了观察当前患者的肌力状况，又能反映疲劳性的特点，评分体系客观全面，可以应用于临床试验作为主要结局指标，亦可在日常临床工作中用以评估患者病情、监测病情变化和评价药物疗效。缺点是对MG患者症状波动性体现欠佳，完整测评该量表所需时间20min左右，需要专门培训测评人员，且需多种工具辅助（秒表、手持握力计），甚至需要肺功能测定协助。
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1.2 MG-MMT
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MG-MMT由美国杜克大学医学中心（Duke University Medical Center）研制，主要用于测量MG受累肌群的肌力和功能状态，共有18项条目，针对MG最常累及的多个肌肉组，其中包括眼球（上睑下垂、复视、闭眼）、延髓（鼓腮、伸舌、闭颌）、颈部（颈屈、颈伸）、肢体（展肩、屈肘、伸肘、伸腕、握拳、屈髋、屈膝、伸膝、屈踝、伸踝），以百分比（%）形式定量无力程度，从轻至重设分，0分=正常、1分=25%无力、2分=50%无力、3分=75%无力、4分=全瘫，得分越高表明肌肉受累越严重。经分析274份独立的MG-MMT检测报告表明具有良好的评估者间信度（r=0.898，P＜0.05），1655次随访数据表明MG-MMT与QMG之间有很强的相关性（r=0.69）。
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在Muscle Study Group（2008）进行的泼尼松和霉酚酸酯联用与单用泼尼松的随机对照试验中使用了MG-MMT量表，发现MG-MMT与QMG量表之间呈中度相关（r=0.53，P＜0.0001），且MG-MMT对监测疾病变化的敏感度更高，其可能作为QMG的合适替代量表。
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MG-MMT量表已用于依那西普、霉酚酸酯、甲氨蝶呤和利妥昔单抗的临床研究。由于其不直接评估吞咽、言语和呼吸功能，故其不适用于咽喉肌、呼吸肌受累明显及呼吸肌危象的MG患者。该量表需要由医生评估。与QMG量表比较，完成MG-MMT量表不需要培训和任何辅助工具，花费时间较少。其以正常肌力百分比的形式定量肌无力程度，体现了不同个体的差异性，得分能反应不同患者肌无力的状态，但缺点是受患者主观因素影响较大。MG-MMT量表主要供临床医生门诊或床旁使用，也可以用于临床试验作为次要结局指标。
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1.3 MG绝对和相对评分法（MG-absolute and relative scoring system，MG-ARS）
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MG-ARS是由许贤豪教授等设计，于1997年修改后发表。MG-ARS量表分为临床绝对评分（clinical absolute scores，CAS）和临床相对评分（clinical relative scores，CRS）两部分。
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CAS包括眼球（上睑无力计分，上睑疲劳试验，眼球水平活动受限计分）、肢体（上肢疲劳试验，下肢疲劳试验）、面肌（面肌无力计分）、延髓（咀嚼、吞咽功能计分）、呼吸（呼吸肌功能评分）共8项条目，反映MG受累肌群肌无力和疲劳的严重程度，分值为0-60分，分数越高肌无力程度越重。
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CRS即干预后分值变化占干预前总分的百分比，用以判定病情比较和疗效，将临床治疗效果分为5类：①CRS≥95%时为完全缓解；②80%≤CRS＜95%时为基本缓解；③50%≤CRS＜80%时为显著改善；④25%≤CRS＜50%时为改善；⑤CRS＜25%则无效。由5名神经科医生对20例MG患者进行量表测试，通过比较不同医生在同一时间对同一病例的评分对其做一致性检验，对患者用药前、后及治疗前、后评分进行比较，对敏感度进行测试，结果表明该量表具有很好的一致性和可重复性，且能敏感反映临床变化（t=6.728，P＜0.001）。之后，彭丹涛等用CRS量表对新斯的明试验的结果判定法进行改良，得出以任一项目CRS≥60%为阳性标准，其敏感度和特异度分别为88%和89%；25%≤CRS＜60%为可疑；CRS＜25%为阴性标准，其敏感度和特异度分别为89%和90%。该判定法现已被应用于中国MG诊断和治疗指南（2015简版）。
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MG-ARS被应用于国内的较多临床试验，适用于所有分型的MG患者，优点是CAS首次采取左、右侧分别计分，对于尚无法左、右分开计分的项目如咀嚼、吞咽、呼吸等，采用双倍计分法（面肌无力的检查和评分尚不够客观，为了减少主观因素的误差，不采用双倍计分法），使各肌群所占的分数比重达到平衡，并且首次将眼部症状进行量化，使测量结果更加准确，且对MG疲劳性特征体现充分。该量表简单易行，不需要工具，每例病例检查及评分时间最多不超过5min；缺点是MG-ARS获得的结果与AChR抗体的滴度或肌肉的电生理学的相关性，有待进一步研究证实。
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日常生活和生活质量评定量表
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2.1 MG日常生活质量（MG-activities of daily living profile，MG-ADL）量表
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MG-ADL于1999年发表，主要用于评估MG患者的症状对日常生活质量的影响，从而反映疾病的严重程度，MG-ADL不属于生命质量（quality-of-life，QOL）评估体系。MG-ADL包含8项条目，来自于QMG量表基于症状测试项目的扩展，涉及眼球（上睑下垂、复视的频率）、延髓（言语、咀嚼、吞咽的受累程度）、呼吸（呼吸与体力活动关系）、肢体（日常动作完成情况）4个方面内容，答案设置从0（正常）至3分（最严重），总分24分，得分越高表明日常生活影响越严重。开发者将MG-ADL与QMG进行对比，发现两者相关性较好（r=0.583，P＜0.001）。Muppidi等对该量表的信度和效度进行了测试，根据87例患者的初访报告，MG-ADL与MG复合量表（myasthenia gravis composite scale，MGC）的相关性极好（r=0.85，P＜0.0001），与15条项目MG生存质量（MG-specific quality-of-life 15，MG-QOL15）量表的相关性很好（r=0.76，P＜0.0001）；平均3个月后，76例患者的再随访报告分析得出，MG-ADL分值改变与医生印象变化的相关性很强（r=0.703，P＜0.0001），且2分减少预测临床改善的特异度（77%）和敏感度（82%）表现最佳，重测分析显示很高的信度系数（93.7%）。表明其具有很好的信度、效度和反应性，支持MG-ADL量表作为临床研究和日常临床工作的评价工具。Howard等采用MG-ADL和QMG量表评估MG的疾病严重程度和治疗反应，并分析了两者的相关性，表明MG-ADL和QMG量表在评估治疗反应方面有很强的相关性（r=0.726，P=0.0036），且MG-ADL量表对于治疗反应的评估比疾病状态的评估更为敏感。
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随后，Howard等在试验中采用MG-ADL量表作为主要结局测量指标，在解释MG-ADL和QMG量表之间的差异时提出，QMG量表是医生测量的时间点报告，而MG-ADL量表是患者使用前1周的回忆报告，尽管MG-ADL量表具有一定的主观性，但其可以捕获更长时间的疾病状态，因此可能在检测MG波动性时较QMG量表更为敏感。
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MG-ADL量表已广泛应用于回顾性和前瞻性临床研究。该量表适用于所有的MG患者用以评价日常生活功能，其优势在于由医生引导患者完成问卷报告，无需专业设备和培训，可在5min内填写并可以在大多数临床环境中轻松完成，可作为临床管理中MG症状严重程度及功能影响的有用测评，也可作为临床试验中的次要结局指标。
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2.2 MG-QOL15量表
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MG-QOL15量表是针对MG患者的简便易行的生命质量评价量表，其条目是通过对MG-QOL量表进行分析优化后，挑选出其中的15条项目，即为MG-QOL15量表，涉及生理、社会、心理3个领域，答案设置分为5个等级，均为从0分（一点也不）至4分（完全），得分越高表明生活质量越差。
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分析表明，MG-QOL15量表的Cronbach'sα系数（克朗巴哈系数，是最常用的信度测量方法）为0.89，具有非常好的量表信度，并且其与MG-ADL量表有密切的相关性，Burns等认为也许与两个量表都属考查患者日常功能和活动的评价工具有关。Burns等再次对MGQOL15量表进行测评，结果显示其重测信度为98.6%，证明MG-QOL15量表有良好的结构效度和内容效度，将MG-QOL15量表与MGC量表进行比较分析，得出对患者生理属性的客观定量可能较测量患者对MG临床表现的主观评价更敏感和可靠。据此认为MG-QOL15量表最主要的价值在于提供了与MG相关的身体、社会和心理领域的重点、效率和标准化评估，使临床医生能快速了解MG对患者日常生活、身体功能、社会和心理健康的影响，从而纳入治疗决策。Lee等（2018）使用MGQOL15和MG-ADL量表对MG患者生活质量进行评估，相关性分析提示两者之间存在高度相关性，认为MGQOL15量表评分可以用作MG患者身体和心理健康的标志。
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MG-QOL15量表已被用作甲氨蝶呤和依库珠单抗临床试验的次要结果指标。该量表亦适用于所有的MG患者，临床工作中，MG-QOL15量表具有作为MG患者生活质量评估的直接指标的实用价值，可经简单的指导后由患者独立完成，用时不到5min，MG-QOL15量表可以作为临床试验次要结局指标，亦可用于随访患者以确定是否发生任何动态变化。MG-QOL15量表现已通过多种语言和地区的适用性认证，在中国的适用性需要进一步验证。
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综合评定体系
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3.1 MGC量表
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MGC量表是由Muscle Study Group在2008年研制，基于霉酚酸酯在全身型MG的2项多中心临床试验，条目来源于QMG、MG-MMT和MGADL3个常用量表，覆盖最常见的受MG影响的10个重要功能域，分值为0-50分，得分越高表明肌无力越重。评测内容包括眼肌（上睑下垂、复视出现时间，闭目力量）、延髓（言语、咀嚼、吞咽受累病史）、呼吸（呼吸状况与活动的关系）、颈部（屈颈或伸颈力量）、肢体（展肩、屈髋力量）共10条项目，并根据国际MG专家小组的意见对选项赋分进行加权，加权基于健康风险、生活质量和预后等因素［例如，呼吸选项的加权得分（最大分数为9）比上睑下垂（最大分数为3）更大］。Burns等进一步对175例MG患者进行MGC量表测试（包含眼肌型、Musk抗体阳性的患者、双重血清阴性及重度MG患者），并对151例患者跟踪随访，结果显示MGC量表与其他MG量表在2次随访中表现出优异的同时效度；经一项较小的队列研究表明重测信度极佳系数为98%；进一步检测其反应性，3分减少最能预测临床症状改善，与临床改善的其他标准比较，MGC量表的敏感度85.7%和特异度88.2%表现最佳。Benatar等建议临床试验中使用MGC量表对患者的预后改善和恶化进行定义，≥3分为有临床意义，较QMG更受到青睐，因为纳入患者报告使结果更加具有临床意义。Sadjadi等使用Rasch分析对MGC量表进行赋值的适当性和拟合度评估，表明其各条目的赋值和总分是合适的，MGC量表可以用于全面评估MG疾病严重程度，唯一表现不佳的项目是复视和上眼睑下垂，但影响很小，故未提出对MGC量表进行改进。Utsugisawa等对640例MG患者的横断面分析和282例随访患者的多变量分析显示，MGC量表与患者自我感知的日常生活质量呈负相关（P＜0.0001），并且优于QMG量表，其可能较QMG量表更适合作为临床试验的最终测评指标。Pasnoor等在甲氨蝶呤的多中心双盲随机对照试验中应用了多种量表，分析得出MGC和MGADL量表是MG患者状况最敏感的评价工具。
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近年来，MGC量表已广泛应用于临床试验，适用于所有的MG患者。优点：MGC量表是医生测量和患者报告条目的结合，对容易测试的肌肉组采取医生测量的百分比定量得分，对不容易测试的肌肉组采用患者病史报告的方式，是MGC量表的显著特点。并且对选项进行分值加权，得分相对准确的反映患者肌无力状态，完成该量表的时间＜5min，无需任何设备可操作性和重复性高。临床试验中可以作为主要结局指标，临床管理中可以定量肌无力程度、评价药物疗效、监测病情变化及指导随访治疗。缺点，虽然评估了眼肌、延髓肌及呼吸肌的疲劳性，但未涉及颈肌及肢体肌的疲劳性特征。
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3.2 MG障碍指数（MG impairment index，MGII）
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MGII于2016年发表，独特之处在于其设计思路遵循当前美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）和卫生计量器具选用的共识标准（Consensus-Based Standards for the Selection of Health Measurement Instruments Group，COSMIN）关于测量工具发展的指导原则，将患者报告纳入量表的开发过程。MGII的最终版本包含28项条目，其中6项功能测试（复视、眼睑下垂、面部力量、手臂耐力、腿部耐力和颈部耐力）选自于QMGS、MGC和MG Impairment scale量表的条目并进行了修改，22项患者问卷项为自行设计（6项涉及眼睛、3项与进食有关、7项与言语/呼吸有关、6项与全身/躯干/肢体功能有关），总分为0-84分，得分越高表明疾病越严重。72名国际神经肌肉专家通过电子邮件调查评估结构和内容的有效性，在稳定的MG患者中以3周的间隔评估重测信度，并在同一天测评评估者间的可靠性；结构效度通过MGII和其他量表之间的相关性以及比较不同患者组的评分进行评估。监管MGII的重测信度良好（intraclass correlation coefficient，ICC），组内相关系数为0.92（95%CI：0.79-0.94），评估者间可靠性良好（ICC：0.81，95%CI：0.79-0.94），结构效度分析显示效度很高，相关性分析表明MGII与QMGS、MGC、MG-ADL、MG-QOL15量表均呈很好的相关性（均P＜0.0001），其与MG-ADL量表（r=0.91）、MG-QOL15量表（r=0.78）的相关性佳，并且MGII量表的地板效应（指一些有症状的MG患者可能量表的得分较低，使干预后难以出现记录变化）较其他量表更低，表明其可能比其他量表检测病情变化更敏感。Barnett等研究证明MGII量表对接受泼尼松、IVIG或血浆置换的MG患者有意义的临床改变敏感，得出MGII量表敏感性较QMG、MGC、MG-ADL量表更好的结论（P＜0.001）。反应性测试的最小临床重要差异值对于个人和组间而言结果是不同的，个人最小临床重要差异值为5.5分时敏感度64%和特异度73%最佳，用于确定个体症状是否有所改善；组间最小临床重要差异值为8.1分时用于临床试验解释治疗组得分的平均变化和计算样本量。MGII量表的眼部子项的反应性较好，支持眼部评分应用于单纯眼肌型的患者。
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MGII量表现已开始应用于多项临床试验作为次要结局指标。MGII量表易操作，仅需要秒表即可，完成时间短，患者问卷项可于门诊等待时完成，而且MG危象与拔管时间等条目更相关。因此，MGII量表适用于各种分型的MG患者，在临床研究、日常临床管理和门诊等各种环境中均可使用。MGII量表除了评估眼肌、延髓肌和呼吸肌疲劳性外，对肢体的疲劳评估包括患者报告和医生测量。但是，该量表开发于加拿大，其信度和效度需进行跨文化研究，以确认中国文化的适用性。
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总结与展望
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纵观MG临床测评量表的发展，学者们致力于开发更具简便性、准确性、全面性的量表。从症状体征到生活质量、医生评估到患者自评，评价内容更为全面科学，符合生物-心理-社会医学模式的发展趋势。将多量表结合进行多角度评估，以更精细和复杂的方式测量MG疾病状态，已经成为全面观察MG患者疾病状态及治疗反应不可或缺的部分。细心揣摩MGFA工作组的用意，量表开发已经由单纯的疲劳或耐力定量测定，转向侧重于评估患者生活质量的患者报告，但是MG的症状波动性、疲劳性，患者的体验要明显于医生的测评，患者提供了有关个体对功能障碍的耐受性信息，故纳入患者的信息更具有临床意义。MGFA工作组鼓励进一步研究现有的定量评价方法，制定用于界定干预后状态“改善”和“恶化”的新量表。提示今后开发新量表更要注重临床实际应用，能更真实全面体现MG的疾病特点、患者的疾病状态和治疗反应。另外，引入国外量表要确保语义的真实性，尊重地域文化的差异性，并且需要跨文化研究其信度和效度以确保在中国文化环境的适用性。
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需要注意的是，量表结果的判定要综合患者的实际情况，量表得分与患者的疾病严重程度基本平行，可用于评估同一例患者不同时间的病情变化，但不是完全对应，故不能用于不同患者之间的严重程度比较，例如眼肌型的患者定量得分可与延髓肌或呼吸肌受累的患者相等，但严重程度及生活质量完全不同。在日常实践中MG评价量表的选择应结合统计学表观和其他考虑，包括是否易于管理和解释，谁（如临床医生、临床研究人员、患者本人）正在使用该量表，为何使用量表评估（评估严重程度、生活质量），临床医生要根据患者状态对得分的可靠性进行评价（排除因患者不认真或似乎不可靠的分数）以及其他实际问题（如，可用于患者评估的环境及时间等）。选择量表时，临床试验应以试验目的为导向，选择合适的多类量表进行评估，以求证研究结果的可靠性。临床工作中，要尊重不同患者个体的差异和诉求，遵循简便性、针对性、指导性的多种量表结合进行全面病情评估，以更好的指导治疗。
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本文来源：脱髓鞘及自免脑二三事
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中国临床神经科学 2019年6月第27卷第3期
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作者：闫旭东 张莹（哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科）
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